hiperplazia suprarenala congenitala

Hiperplazia congenitala a glandelor suprarenale

Hiperplazia congenitala a glandelor suprarenale sau sindromul adrenogenital este o afectiune genetica cauzata de mutatii ale genelor responsabile de sinteza hormonilor secretati de glandele suprarenale (transmitere autozomal recesiva). Aceste defecte genice implica sinetza deficitara a cortizolului si a hormonilor mineralocorticoizi (aldosteron) cu secretia excesiva a ACTH (ce determina hiperplazia glandulara bilaterala) si acumularea de hormoni sexosteroidieni: acumulare DHEA (dehidroepiandrosteron in deficitul enzimelor 21-hidroxilaza şi 3 beta-hidroxisteroid dehidrogenaza), acumularea de androstendion (deficienta enzimei 21 hidroxilaza), acumularea 25 OH progesteron (precursor al cortizolului seric in cazul deficientei 21 hidroxilaza si 11 beta hidroxilaza), etc.

Exista o multitudine de manifestari clinice la pacientii cu expresie deficitara a enzimei 21 hidroxilaza, cea mai frecventa mutatie implicata in hiperplazia congenitala a glandelor suprarenale. Enzima 21-hidroxilaza catalizeaza transformarea colesterolului in cortizol (hormon corticosteroidian – produs in principal de zona corticala a glandei suprarenale) si aldosteron (hormon mineralocorticoid – produs in principal de zona glomerulara a glandei suprarenale). Cortizolul reglează nivelul glucozei plasmatice, protejează organismul de stres, reduce inflamația. Aldosteronul este “hormonul care reține sarea” deoarece reglează cantitatea de sare de la nivel renal. Retenția de sare afectează volumul plasmatic și tensiunea arteriala. Tabloul clinic include:

• manifesatri asociate deficitului sintezei de cortizol cu cu virilizare excesiva (ambiguitate ale organelor genitale externe la copiii cu cariotip sugestiv pentru femei, pilozitate excesiva sau prematura, infertilitate, etc), manifestari cutanate (acnee, seboree, etc);
• manifestari asociate deficitului sintezei de mineralocorticoizi ce includ dezechilibre hidro-electrolitice: criza adrenala, colaps circulator, hipertensiune arteriala sau hipotensiune arteriala, pierdere de sare, deshidratate, varsaturi, valori scazute ale sodiului seric, valori crescute ale potasiului seric, manifestari cu caracter acut, modificari cutanate (hiperpigmentarea cutanata mai ales a organelor genitale, etc).

Exista forme clinice clasice si forme clinice non-clasice ale sindromului adrenogenital:

• forma clasica simpla virilizanta– cauzata in principal de  deficitul productiei de cortizol; nota aceasta forma este mai rara si este diagnosticata in prima parte a copilariei;
• forma clasica ce asociaza pierderi de sare – cauzata de productia deficitara de aldosteron; nota aceasta forma este foarte rara si deosebit de severa la nou nascuti;
• forme non-clasice – forme criptice – forme latente /atenuate –  diagnosticul se pune in copilarie, adolescenta sau la varste adulte. Semnele de virilizare nu sunt prezente la nastere; semnele excesului androgenic apar in ultima parte a copilariei sau la adolescenta, simptomatologie asemanatoare cu cea din sindromul ovarului polichistic virilizant.

Investigatiile recomandate pentru aceasta afectiune sunt urmatoarele:

• dozare 17 OH – Progesteron (eventual dozarea acestui hormon intermediar dupa stimularea cu ACTH). 17 hidroxi progesteronul este un precursor al cortizolului si este un indicator indirect pentru activitatea enzimelor 21-hidroxilaza, respectiv 11-beta-hidroxilaza. In cazul hiperplaziei suprarenale congenitale determinata de deficitul de 21-hidroxilaza valorile analitului sunt foarte crescute iar in cazul deficitului de 11-hidroxilaza valorile sunt moderat crescute.

Indicatii pentru dozarea 17 hidroxi progesteron: diagnosticul hiperplaziei suprarenale congenitale (forme clinice clasice sau cu debut intarziat), evaluarea cazurilor de acnee vulgaris, infertilitate, hirsutism, diagnosticul diferential in boala ovarelor polichistice.

• dozare cortizol seric (eventual dozarea cortizolului seric dupa stimularea cu ACTH). Cortizolul reglează nivelul glucozei plasmatice, protejează organismul de stres, reduce inflamația. In cazul hiperplaziei congenitale a glandelor suprarenale valorile cortizolului seric sunt reduse si raman reduse si dupa stimularea cu ACTH.

indicatii pentru dozarea cortizolului seric:  investigatie utila pentru evaluarea functiei glandelor corticosuprarenale (CRS) si a axului hipotalamo-hipofizar. Valori crescute apar in sindromul Cushing (hiperfunctia CRS) dar si in sarcina, stres, depresii, traumatisme, inianitie, diabet, etc. Valori scauzte apar in insuficienta CRS (insuficienta primara sindrom Addison, sindroamele adreno-genitale), distructia glandei pituitare cu secretie insuficienta de ACTH. Exista o variatie diurna a secretiei hormonale (valori maxime dimineata, valori mai reduse dupa-amiaza).

• dozare ACTH (hormonul adrenocorticotrop / ACTH este produs de hipofiza si stimuleaza secreția de cortizol – glucocorticoizi la nivelul cortexului suprarenal.). Dupa efort fizic execsiv sau in conditii de stres hipotalamusul secretă CRH (hormonul de eliberare a corticotropinei) care stimuleaza sinteza de ACTH catre de hipofiza.

indicatii pentru dozarea ACTH plasmatic: diagnosticul sindromului Cushing (si alte tumori producătoare de ACTH / sindrom Nelson), insuficienta hipofizara cu deficit de ACTH, tumori carcinoide, hiperplazie congenitala a glandelor suprarenale, alte tumori cu secretie ectopica de ACTH (de ex. tumori pancreatice, tiroidiene, etc). Concentratiile ACTH variaza semnificativ in functie de condițiile fiziologice motiv pentru care recomandam determinarea simultana si a cortizolului seric.

• dozare DHEA-S (dehidroepiandrosteron sulfat) este un hormon steroid cu slaba activiatate androgenica produs in principal in zona reticulara a glandelor suprarenale; acest metabolit este un precursor in sinteza testosteronului si a hormonilor estrogeni (un indicator al productiei de androgeni de către corticosuprarenala).

indicatii pentru dozarea DHEA-S: evaluarea tuturor formelor de androgenizare: sindromul ovarelor polichstice (obezitate, hirsutism, acnee), defecte enzimatice genetice ale corticosuprarenalei (sindromul adrenogenital cauzat de deficiente ale enzimelor 21-hidroxilaza şi 3 beta-hidroxisteroid dehidrogenaza), alte tumori secretante de androgeni (tumori ovariene, etc), evaluarea hiperproalctinemiei (galactoree, migrene, infertilitate, etc).

• dozare androstendion plasmatic – un steroid androgen precursor al testosteronului si estronei fiind si principalul hormon androgen la femei. Aacest biomarker este util pentru diagnosticul diferntial al hiperandrogenismului; se recomanda determinarea concomitenta de testosteron total si fractia neconjugata a testosteronului, SHBG (sex-hormone binding globulin), alte dozari ale sexo-steroizilor, etc.

indicatii pentru dozarea androstendion plasmatic: evaluarea cazurilor de virilizare, hirsutism, infertilitate, boala ovarelor polichistice, acnee, hiperplazia congenitala a glandelor suprarenale cauzata de deficitul enzimei 21 hidroxilaza, etc.

• testari genetice ale genei CYP21A2 / gena responsabila de codificarea enzimei 21 hidroxilaza; sindromul adrenogenital – genotipul asociat cu forma clasica de boala se caracterizeaza prin prezenta unei mutatii severe pe ambele alele CYP21A2. Identificarea acestor mutatii poate confirma diagnosticul de hiperplazie congenitala a suprarenalelor si poate ajuta la consilierea genetica a familiei pacientului.

Deficienta de 21 hidroxilaza (Sindrom adreno-genital) – gena CYP21A2 – analiza deletii/duplicatii prin MLPA –

Deficienta de 21 hidroxilaza (Sindrom adreno-genital) – gena CYP21A2 – secventiere Sanger –